Divalproex 34

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Article original Neuropsychopharmacology (2003) 28, 182192. doi: 10.1038 / sj. npp.1300023 Effet de Divalproex Combiné avec olanzapine ou rispéridone chez les patients avec une Exacerbation aiguë de la schizophrénie Daniel E Casey 1. David G Daniel 2, 3. Adel A Wassef 4. Katherine A Tracy 5, 6. Patricia Wozniak 5 et Kenneth W Sommerville 5 1 Portland VA Medical Center, Portland, OR, États-Unis 2 George Washington University, Washington, DC, États-Unis 3 Bioniche développement, Falls Church, Virginie, États-Unis 4 HCPC-Université du Texas, Houston, TX, USA 5 Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA 6 Université de l'Illinois, Chicago, IL, USA Correspondance: DE Casey, directeur adjoint de la recherche, VISN 20 MIRECC (maladie mentale de la recherche, l'éducation et le Centre clinique), Portland VA Medical Center (P3MIRECC), 3710 SW US Veterans Hospital Road, Portland, OR 97201, USA. Tel: +1 503 220 8262 ext 56477; Fax: +1 503 273 5211; E-mail: daniel. casey@med. va. gov Reçue le 10 Janvier 2002; Révisé 29 mai 2002; Accepté 5 Juin., 2002 Abstrait Cette double aveugle, randomisée, multicentrique a étudié l'utilisation de divalproex avec un agent antipsychotique chez les patients hospitalisés pour une exacerbation aiguë de la schizophrénie. Les patients (n = 249) qui répondaient aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie ont été randomisés pour recevoir une monothérapie olanzapine, la rispéridone en monothérapie, divalproex ainsi olanzapine ou divalproex plus rispéridone pendant 28 jours. Divalproex a été initiée à 15 mg / kg / jour et titrer plus de 12 jours à une dose maximale de 30 mg / kg / jour. Olanzapine et rispéridone, ont été, respectivement, initiés à 5 et 2 mg / jour et ont été titrés sur les 6 premiers jours à des doses quotidiennes cible respective fixes de 15 et 6 mg / jour. L'amélioration de la ligne de base ont été observées à tous les points d'évaluation pendant toute la période de traitement de 28 jours dans les deux thérapie combinée et les deux groupes de monothérapie antipsychotiques, avec des différences de traitement statistiquement significatives favorisant la thérapie de combinaison dès que le jour 3 pour Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) score total, échelle dérivée Brief Psychiatric Rating (BPRSd) score total, ainsi que PANSS et sous-échelles BPRSd. Ces résultats ont été confirmés dans des mesures répétées analyses post hoc de la variance dans laquelle les différences de traitement favorisant la thérapie de combinaison ont été observées pour PANSS totale (p = 0,020) et PANSS scores d'échelle positifs (p = 0,002). La thérapie de combinaison et la monothérapie antipsychotique ont été bien tolérées. Le traitement avec le divalproex en combinaison avec un agent antipsychotique atypique a donné lieu à des améliorations antérieures dans une gamme de symptômes psychotiques chez les patients gravement hospitalisés souffrant de schizophrénie. Une évaluation plus poussée est justifiée pour confirmer ces résultats. Mots clés: divalproex, olanzapine, la rispéridone, la psychose, la schizophrénie INTRODUCTION En dépit d'une large arsenal thérapeutique d'agents disponibles pour traiter la schizophrénie, le traitement des patients présentant des symptômes psychotiques reste difficile. La physiopathologie de la schizophrénie a longtemps cru à impliquer des perturbations de la dopamine, avec l'effet des agents antipsychotiques classiques sur les symptômes positifs de la schizophrénie (et induire des effets secondaires extrapyramidaux) conférés par l'inhibition de récepteurs de dopamine (Seeman, 1987). Les recherches en cours de la base biochimique de la schizophrénie identifié un rôle pour la sérotonine, ce qui conduit au développement de composés antipsychotiques atypiques tels que l'olanzapine et de la rispéridone, qui démontrent à la fois le type de la sérotonine 2 (5-HT 2) et l'antagonisme des récepteurs de la dopamine (Eli Lilly and Company, 2000; Janssen Pharmaceuticals, 1999). Récemment, l'attention a été accordée à l'implication possible des perturbations dans l'acide aminobutyrique (GABA) systèmes. L'implication présumée de GABA dans la physiopathologie de la schizophrénie est pensé pour entraîner des effets inhibiteurs sur les systèmes de la dopamine. Un agent tel que le divalproex peut donc être utile dans la schizophrénie par l'amélioration de la transmission GABAergique à travers les synapses, éventuellement via l'inhibition de l'activité dopaminergique dans le système mésolimbique et la stimulation de l'activité dopaminergique dans le tractus mesoprefrontocortical (Wassef et al., 1999). À l'heure actuelle, divalproex est indiqué pour le traitement de la manie associée au trouble bipolaire, le traitement de l'absence et des crises partielles complexes, et la prophylaxie de la migraine. Divalproex est de plus en plus utilisé en combinaison avec un antipsychotique chez les patients présentant des troubles psychotiques, avec un rapport citant un quasi triplement du pourcentage de patients schizophrènes traités par valproate entre 1994 et 1998 (Citrome et al., 2000). Un nombre limité d'études, principalement ouverte dans la conception, le soutien le bénéfice clinique de divalproex dans les troubles psychotiques (Gundurewa et al 1980;. Moringo et al 1989;. Wassef et al 1989. 2000;. Chong et al., 1998). Dans une étude de 21 jours en double aveugle, randomisée pilote des patients hospitalisés traités pour une exacerbation aiguë de la schizophrénie chronique, l'ajout de divalproex à l'halopéridol a donné lieu à une plus grande amélioration de la ligne de base sur l'Impression-Severity clinique globale (CGI-S) échelle ( p 0,04) et l'échelle Brief Psychiatric Rating (p 0,007) que celle observée avec l'halopéridol en monothérapie (Wassef et al., 2000). Dans d'autres rapports à double insu, peu d'amélioration à l'aggravation des symptômes psychotiques a été observée chez quelques patients schizophrènes chroniques après traitement avec valproate (Ko et al 1985;. Dose et al 1998;. Hessinger et al., 1999). Agrandir, des études contrôlées ont été nécessaires pour préciser si divalproex est bénéfique pour la psychose liée à la schizophrénie. Ceci est la première à grande échelle, étude randomisée en double aveugle visant à examiner l'avantage supplémentaire potentiel conféré par la combinaison divalproex avec un agent antipsychotique atypique couramment utilisé (vs monothérapie antipsychotique) chez les patients hospitalisés pour une psychose aiguë associée à la schizophrénie. PATIENTS ET MÉTHODES Les patients Les patients âgés de 18 à 65 ans qui ont été hospitalisés avec une exacerbation aiguë de la schizophrénie ont été inscrits. Les patients avec un courant diagnostic DSM-IV de la schizophrénie, comme l'a confirmé par une entrevue clinique structurée pour le DSM-IV (SCID) menée durant la sélection (première et al., 1999), ont été sélectionnés pour l'inclusion sur la base d'avoir (a) un positif et Negative syndrome Scale (PANSS) de score total (Kay et al., 1987) 60 (basé sur une échelle de 1 à 7 points) au moment du dépistage, (b) les scores totalisant 8 sur deux des quatre éléments de la groupe de psychose des BPRS, dérivée de la PANSS (BPRSd) (Kay et al., 1987), qui correspondent à des symptômes positifs, qui est, le comportement hallucinatoire, le contenu de la pensée inhabituelle, la désorganisation conceptuelle, et la méfiance, et (c) un score total 6 soit sur l'hostilité et uncooperativeness ou de l'excitation et de tension. Le patient admissible doit avoir eu une réponse positive au traitement avec des antipsychotiques dans les 2 ans avant leur inclusion dans cette étude. Les patients ont été exclus de l'étude si elles avaient un diagnostic actuel de trouble schizo-affectif, la psychose induite par des médicaments, épisode maniaque ou un épisode dépressif, de même que ceux qui avaient cours grave avec violence, homicide, ou des idées suicidaires. Sont également exclus de l'étude étaient des femmes enceintes ou allaitantes et les patients avec des données cliniquement significatives anormaux de laboratoire, les conditions médicales instables, ou une condition sous-jacente qui confondrait l'interprétation des résultats de l'étude. Étudier le design L'étude était en double aveugle, groupe parallèle randomisée et multicentrique, consistant en une période de sevrage et à 4 semaines de la période de traitement en double aveugle. Le protocole a été approuvé par le comité d'examen institutionnel de chaque site d'étude participants. Le consentement éclairé écrit a été obtenu à partir de chaque patient ou le représentant légal du patient avant l'inscription à l'étude. Après consentement éclairé a été obtenu, chaque patient qui répondaient aux critères d'entrée est entré dans la période de sevrage de l'étude, qui a duré au moins 3 fois la demi-vie d'élimination moyenne du médicament antipsychotique ou psychotrope que le patient prenait. Les patients ont ensuite été randomisés dans l'un des quatre groupes de traitement: (a) en monothérapie olanzapine (Zyprexa, Eli Lilly and Company), (b) de la rispéridone en monothérapie (Risperdal; Janssen Pharmaceuticals); (C) divalproex (Depakote comprimés à libération retardée; Abbott Laboratories) ainsi que l'olanzapine, ou (d) divalproex ainsi risperidone. L'utilisation concomitante d'un médicament antipsychotique autre que les médicaments de l'étude n'a pas été autorisé au cours de l'étude. Divalproex a été lancé le jour 1 à 15 mg / kg / jour (administré deux fois par jour) et a été titré à la réponse clinique, jugée appropriée par l'enquêteur, de plus de 12 jours (à ne pas dépasser la dose maximale de 30 mg / kg / jour). Olanzapine et la rispéridone ont été initiés à 5 et 2 mg / jour, respectivement (administrés une fois par jour); augmenté à 10 et 4 mg / jour, respectivement, au jour 3; et l'augmentation d'une dose quotidienne cible de 15 et 6 mg / jour, respectivement, au jour 6. Une fois que ces dosages ont été réalisés, ils devaient être maintenues pendant le reste de l'étude. Les enquêteurs ont été chargés de mettre fin à la participation de tous les patients qui ne pouvaient pas tolérer les doses cibles fixes de l'olanzapine ou de la rispéridone. Certains médicaments d'appoint ont été autorisés au besoin pendant les périodes d'élimination et de traitement, mais pas à moins de 8 h avant cotes d'efficacité. l'hydrate de chloral (jusqu'à 2 g / jour) ou le tartrate de zolpidem (jusqu'à 10 mg / jour) peuvent être utilisés pour le contrôle de l'insomnie. Lorazépam (jusqu'à 6 mg / jour pendant la phase de lavage, jusqu'à 4 mg / jour pendant les semaines 1 et 2 de la période de traitement, et jusqu'à 2 mg / jour pendant la semaine 3 de la période de traitement) a été autorisé pour le contrôle sévère agitation. L'utilisation de l'hydrate de chloral, le lorazépam, et zolpidem tartrate a été interdite pendant la semaine HCl Propranolol 4. (selon la discrétion de l'investigateur) pourrait être prescrit pour akathisie et benztropine mesylate (jusqu'à 4 mg / jour) pourrait être prescrit pour le contrôle de extrapyramidal symptômes. Les patients devaient rester hospitalisé pendant 28 jours; cependant, laisser de l'hôpital a été autorisé pour un maximum de 7 jours, à condition que le patient terminé le 2 semaines de phase dosage de titrage et avait un CGI-amélioration (CGI-I) score de «beaucoup amélioré» après jour 14. Les patients en congé de l'hôpital ont été nécessaires pour retourner sur le site d'étude pour les évaluations, les notes, et les procédures régulières. Evaluations cliniques L'état psychiatrique protocole défini de patients a été évaluée en utilisant le total et les sous-échelles PANSS et l'échelle CGI (Guy 1976). Les évaluations ont été effectuées aux jours 1 (ligne de base), 3, 5, 7, 10, 14, 21 et 28. Le PANSS a été notée lorsque le patient était apparu au cours de la dernière 48 heures. La compétence du noteurs a dû répondre à des critères pré-établis avant l'étude a commencé, et une évaluation provisoire a été réalisée au cours du procès pour assurer la compétence des évaluateurs. Évaluation de sécurité Les données obtenues pour évaluer l'innocuité des médicaments de l'étude comprenaient des examens physiques, signe et le corps des mesures vitales de poids, les effets indésirables, et les résultats des tests de laboratoire. effets secondaires extrapyramidaux ont été évalués au cours de la période de traitement en double aveugle utilisant une batterie de mouvement à l'échelle de notation, y compris l'échelle SimpsonAngus (SAS) (jours 1, 14 et 28) (Simpson et Angus, 1970), l'akathisie de Barnes Scale (BAS ) (les jours 1, 14 et 28) (Barnes, 1989), et le mouvements involontaires anormaux échelle (AIMS) (jours 1 et 28) (Guy, 1976). Les patients ont été suivis d'effets indésirables entre le médicament à l'étude de temps a été lancé et 30 jours après l'arrêt du traitement, y compris. Les concentrations plasmatiques de valproate ont été évalués au jour 28. Analyses statistiques L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du divalproex dans le traitement de la schizophrénie lorsqu'il est combiné avec un antipsychotique atypique, avec changement de base à l'évaluation finale sur le score total PANSS étant le principal point final d'efficacité. Tous les tests statistiques étaient à queue, et p - values ​​de 0,050, après arrondi à trois décimales, ont été considérées comme statistiquement significatives. Toutes les analyses ont été réalisées avec le système SAS (version 6.12, SAS Institute, Cary, NC). Les deux groupes de monothérapie antipsychotiques ont été combinés, de même que les deux groupes de thérapie de combinaison, pour les comparaisons des caractéristiques de base et les paramètres d'efficacité. Une taille de 120 patients chacun pour le groupe de monothérapie antipsychotique combiné et le groupe de thérapie de combinaison combinée échantillon cible a été sélectionné pour fournir 80% de puissance pour une taille d'effet de 0,362 et 90% de puissance pour une taille d'effet de 0,418. Les analyses d'efficacité ont été réalisées sur l'ensemble l'intention de traiter les données, qui comprenait tous les patients qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude randomisée et avaient un score total de PANSS enregistrées au départ et au moins une fois au cours du traitement. Pour faire face à des évaluations manquantes, une «dernière observation reportée 'analyse a été réalisée. Cette technique a été utilisée pour réduire le biais causé par les patients qui ont arrêté prématurément par manque d'efficacité. comparabilité de base entre la combinaison et les groupes de monothérapie antipsychotiques pour les caractéristiques démographiques a été évaluée par analyse unidirectionnelle de la variance (ANOVA) avec le groupe de traitement que l'effet principal pour les variables quantitatives (âge, poids) et par le test exact de Fisher pour les variables qualitatives (de genre, course). Pour les tests statistiques, la race a été classé comme race blanche et non-caucasien. Pour les variables d'antécédents psychiatriques, la comparabilité de base entre les groupes de traitement a été évaluée par le test de Wilcoxon (âge au premier diagnostic), par le test CochranHaenszel (numéro de la durée de vie des hospitalisations, le nombre de tentatives de suicide), et par le test exact (schizophrénie sous-type) de Fisher . comparabilité de base entre les groupes de traitement pour toutes efficacité et de mouvement notation scores de l'échelle a été évaluée par ANOVA à deux voies avec des facteurs pour le groupe de traitement et investigateur. Les différences de traitement (thérapie de combinaison vs monothérapie antipsychotique) dans le pourcentage de patients arrêtant prématurément de l'étude ont été évalués par le test exact de Fisher à la fois pour l'ensemble et pour chaque élément individuel. Les comparaisons des groupes de combinaison et de monothérapie ont été faites pour des concentrations moyenne auge totale plasmatiques d'acide valproïque en utilisant un modèle à effets mixtes (avec des effets pour le groupe de traitement, visite, groupe de traitement par visite interaction, centre d'étude, l'âge et le poids). Les différences de traitement dans le pourcentage de patients qui ont obtenu un congé de l'hôpital et le pourcentage de patients utilisant des médicaments d'appoint ont été évalués par le test exact de Fisher. Les différences de traitement dans le nombre et le pourcentage de jours chaque médicament a été prescrit et dans la dose moyenne quotidienne de chaque médicament ont été évalués par un ANOVA à une voie. Les différences de traitement dans le changement moyen de la ligne de base à chaque évaluation pour le score PANSS total et le sous-échelles, BPRSd score total et les sous-échelles, l'élément de colère supplémentaire de la PANSS et le score CGI-S ont été évalués à l'aide d'une ANOVA à deux voies avec des facteurs de traitement et enquêteur. Parce qu'il y avait des différences de base pour PANSS score à l'échelle positive et l'élément individuel PANSS des illusions, une analyse de covariance (ANCOVA) avec des facteurs pour le traitement et l'investigateur et avec la ligne de base comme covariable a été réalisée. A-mesures répétées après hoc ANOVA a également été effectuée sur des cas observés des données en utilisant PROC MIXED avec des facteurs à effets fixes pour le jour prévu de la visite, le traitement, et chercheur, et une AR (1) Structure de covariance. Les différences de traitement dans le pourcentage de patients ayant au moins une amélioration de 20 et 30% par rapport à la ligne de base à l'évaluation finale sur le score total PANSS à chaque visite prévue ont été évaluées par le test CochranHaenszel, avec les enquêteurs comme des strates. Pour le changement de référence à la valeur finale sur le score total PANSS, ANOVA a été réalisée avec des facteurs pour l'enquêteur, médicament à l'étude (de divalproex vs placebo), le type d'antipsychotique (olanzapine vs risperidone), et l'interaction entre le médicament de l'étude et antipsychotique. Le test d'interaction fourni un test de la validité de la combinaison de groupes de traitement pour l'analyse de l'efficacité. Les analyses de sûreté ont été effectuées pour tous les patients qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude randomisée. En raison des différents profils de sécurité de l'olanzapine et de la rispéridone, les données de sécurité pour chaque groupe de monothérapie neuroleptique ont été comparées à celles du groupe ainsi que le divalproex correspondant antipsychotique. Le test exact de Fisher a été utilisé pour évaluer les différences entre les groupes de traitement dans défavorables des taux d'incidence des événements liés au traitement. Les différences de traitement dans la variation moyenne par rapport au départ à l'évaluation finale pour les échelles mouvement de notation (SAS, BAS, AIMS) ont été évalués par un ANOVA à deux voies avec des facteurs pour le traitement et l'enquêteur. Les différences de traitement dans les données de laboratoire et les signes vitaux (y compris le poids) pour la variation moyenne par rapport au départ à l'évaluation finale ont été évalués par ANOVA à une voie. RÉSULTATS Un total de 249 patients ont été randomisés sur 29 sites d'enquête. Parmi ces patients, 65 ont reçu de l'olanzapine, 66 ont reçu divalproex ainsi olanzapine, risperidone 60 reçus, et 58 ont reçu divalproex plus rispéridone. Sur les 249 patients inclus, 242 patients ont été inclus dans le traitement intention de-analyse de l'efficacité, avec 4 exclus parce qu'ils ne disposent pas d'un score et 3 sur le traitement PANSS exclus parce qu'ils ont été randomisés en deux sites (seulement leur deuxième randomisation a été exclu de l'efficacité des analyses). Les groupes de traitement étaient similaires au départ sur la base de la démographie, de la schizophrénie sous-type, l'âge au premier diagnostic, nombre d'hospitalisations antérieures, et le nombre de tentatives de suicide (tableau 1). L'âge moyen de la population en intention de traiter l'étude était de 38,8 ans (extrêmes:. 18 56% ont été hospitalisés six fois ou plus pour leur schizophrénie, et 46% ont fait au moins une tentative de suicide Au moment de leur inscription à l'étude , 214 patients (88%) ont été traités avec un ou plusieurs antipsychotiques, dont 78 patients (32%) avec l'olanzapine et 81 patients (33%) avec risperidone. le score initial moyen de PANSS était de 100 et 103 pour les patients dans la monothérapie antipsychotique et les groupes de thérapie de combinaison, respectivement, sans différence significative entre les groupes de traitement. Un total de 83 (33%) patients prématurément interrompu leur participation à l'étude, la raison la plus commune étant le consentement retirée (25 (20%) des patients ayant reçu une monothérapie antipsychotique et 12 (10%) des patients ayant reçu un traitement d'association, p 0,05). Sept patients (3 (2%) patients dans le groupe de monothérapie antipsychotique et 4 (3%) des patients dans le groupe de thérapie de combinaison) interrompu leur participation à l'étude en raison d'événements indésirables liés au traitement, comme l'ont fait 16 patients (6 (5% ) et 10 (8%) des patients dans les groupes de traitement respectifs) pour un manque d'efficacité. Aucune différence statistiquement significative entre les groupes ont été notés pour les taux d'abandon prématuré globaux ou les taux d'abandon prématuré en raison d'événements ou de manque d'efficacité indésirables liés au traitement. La fréquence avec laquelle les patients ont quitté l'hôpital au cours de l'étude était similaire entre les groupes de traitement. Un tiers des patients (32% dans le groupe de monothérapie et 35% dans le groupe de thérapie de combinaison) avait laissé de l'hôpital au cours de l'étude (moyenne hôpital longueur de congé de 4,2 et 4,9 jours, respectivement). Dosage des médicaments d'étude et les médicaments d'appoint La plupart des patients ont reçu des doses quotidiennes thérapeutiques ciblés de l'olanzapine (15 mg / jour), et la risperidone (6 mg / jour) (tableau 2). Pour olanzapine, 96% des patients dans le groupe de monothérapie et 95% des patients dans le groupe de thérapie combinée ont reçu la dose maximale par jour 6. Pour la rispéridone, 94% des patients dans le groupe de monothérapie et 96% des patients dans le groupe de thérapie de combinaison reçu la dose maximale par jour 6. Dans les groupes de thérapie olanzapine et combinaison de risperidone, la dose quotidienne modale moyenne de divalproex était 2364 mg (plage: 500 3500 mg), respectivement, résultant en final (jour 28) des concentrations plasmatiques moyennes de l'acide valproïque total des creux de 98,2 31,4 g / ml avec l'olanzapine (n = 23 échantillons) et de 100,2 22,1 pg / ml de rispéridone (n = 21 échantillons) (p = NS). L'utilisation de médicaments de secours d'appoint (c.-à-lorazépam, l'hydrate de chloral, zolpidem, benztropine mesylate et propranolol) au cours de l'étude, y compris la posologie (mg / jour), le nombre de jours utilisé, et le pourcentage de patients qui utilisent des médicaments de secours, était similaire parmi les les groupes de traitement. Un peu plus des deux tiers (171/242) des patients ont utilisé au moins un de ces médicaments d'appoint lors de leur participation à l'étude, y compris l'utilisation (au moins une fois) de lorazepam de 50% des patients (pour une moyenne de 5,6 jours) pour l'agitation, le propranolol de 8% des patients pour akathisie et benztropine mesylate de 19% des patients pour les symptômes extrapyramidaux. Les résultats d'efficacité le total des scores PANSS a diminué (amélioré) tout au long de la période de traitement de 28 jours à la fois dans la thérapie de combinaison et les groupes de monothérapies antipsychotiques (figure 1a). les différences de traitement statistiquement significatives dans le changement du score total PANSS thérapie de combinaison favorisant la ligne de base ont été observées dès le troisième jour de traitement et ont persisté jusqu'au jour 21 (p 0,05 aux jours 3, 5, 14, et 21 et p 0,01 aux jours 7 et 10) . Au jour 28, la même tendance (p = 0,108) a été observée (changement de base signifie: -21.2, monothérapie antipsychotique et -25.1, combinaison). La variation de la taille de l'effet et de la variabilité dans le temps sont présentés dans la figure 2. post hoc des mesures répétées ANOVA du changement à partir des scores de base a montré une différence de traitement statistiquement significatif favorisant la thérapie de combinaison sur la monothérapie antipsychotique tout au long des 28 jours de l'étude pour le total PANSS Le score (p = 0,020). (A) Comparaison de la monothérapie antipsychotique (olanzapine ou rispéridone) vs thérapie de combinaison (divalproex ainsi olanzapine ou rispéridone) pour le changement moyen de la ligne de base à chaque évaluation pour PANSS score total. Une statistiquement significative (p 0,05) l'effet du traitement dans le changement du total de la thérapie score combinaison favorisant la ligne de base PANSS a été observé aux jours 3, 5, 7, 10, 14 et 21. (b) Comparaison de l'olanzapine (OLZ) avec et sans divalproex ( divalproex) pour le changement moyen de la ligne de base à chaque évaluation pour PANSS score total. * P = 0,013 pour OLZ vs divalproex + OLZ. (C) Comparaison de la rispéridone (RIS) avec et sans divalproex (divalproex) pour la moyenne changement de base à chaque évaluation pour PANSS score total. la figure pleine et la légende (64K) Les changements dans la taille de l'effet et de la variabilité dans le temps pour PANSS score total. Tandis qu'une différence de traitement a été maintenu tout au long de l'étude, l'importance de l'effet a diminué au cours de l'étude, très probablement en raison d'une variabilité accrue. la figure pleine et la légende (20K) Dans le modèle ANOVA (qui comprenait des facteurs pour l'enquêteur; médicament à l'étude, divalproex vs placebo; type d'antipsychotique, l'olanzapine vs rispéridone, et l'interaction entre le médicament de l'étude et le type d'antipsychotique), le terme d'interaction ne soit pas statistiquement significative, indiquant que l'effet de divalproex sur PANSS score total était similaire lorsqu'il est ajouté à chaque agent antipsychotique (figures 1b et c) et de soutenir la validité de la combinaison des deux traitements combinés et les deux traitements antipsychotiques pour l'analyse ANOVA. L'amélioration clinique, définie comme une réduction de 20 ou 30% par rapport au départ du score total PANSS, a été systématiquement observée dans une proportion plus élevée de patients dans le groupe de thérapie combinée par rapport au groupe de monothérapie antipsychotique (p 0,05 aux jours 3, 5, 7, et 10 les seuils de 20% et 30% et le jour 14 pour 20% seulement) (figure 3). Une amélioration de 20% ou plus du score total PANSS a été observée chez 53% des patients dans le groupe de combinaison le jour 7, mais pas jusqu'au jour 14 dans le groupe de monothérapie antipsychotique. Pourcentage de patients avec une amélioration de 20 ou 30% en PANSS score total. L'amélioration clinique, définie comme une réduction de 20 ou 30% par rapport au départ du score total PANSS, a été systématiquement observée dans une proportion plus élevée de patients dans le groupe divalproex plus la thérapie de combinaison antipsychotique par rapport au groupe de monothérapie antipsychotique, avec statistiquement significative (p 0,05 pour Mono vs Combo) différences de traitement observées dès le troisième jour de traitement. la figure pleine et la légende (30K) Les améliorations qui favorisent la thérapie de combinaison ont également été observées dans tous les points d'évaluation pour la moyenne des notes de l'échelle PANSS positif (figure 4). Une ANCOVA a montré statistiquement traitement des différences significatives au jour 3, 5 et 7. L'amélioration de la PANSS psychopathologie générale score moyen à l'échelle (p 0,05 au jour 10). Post hoc des mesures répétées ANOVA a montré une différence de traitement statistiquement significatif favorisant la thérapie de combinaison sur la monothérapie antipsychotique tout au long des 28 jours de l'étude pour le score PANSS positif à l'échelle (p = 0,002) et l'élément de colère supplémentaire PANSS (p = 0,02), mais pas le négatif pointage PANSS échelle (p = 0,167). En outre, les différences de traitement statistiquement significative en faveur du groupe combiné sur le groupe de monothérapie antipsychotique ont été observés à trois ou plusieurs points d'évaluation pour plusieurs PANSS éléments individuels, y compris les délires (jours 3, 7, 10 et 14 (ANCOVA)), excitation (jours 3 , 7, 10 et 14), la difficulté de la pensée abstraite (jours 5, 7, 10, et 28), le contenu de la pensée inhabituelle (à tous les points d'évaluation), et le manque de jugement et de perspicacité (jours 5, 7 et 10) . les différences de traitement statistiquement significatives pour les autres éléments, tels que PANSS grandiloquence, soit n'a pas atteint le niveau de signification statistique ou l'ont fait à une minorité (2) des points d'évaluation au cours de l'étude. changement de base à chaque évaluation pour PANSS score d'échelle positif moyenne. Les améliorations favorisant divalproex plus la thérapie de combinaison antipsychotique ont été observées dans tous les points d'évaluation pour la moyenne PANSS score à l'échelle positive, statistiquement significative (p 0,05, ANCOVA) différences de traitement observées aux jours 3, 5, 7,10 et 14. la figure pleine et la légende (26K) Résultats du total et les sous-échelles BPRSd scores étaient compatibles avec ceux de la PANSS. Des différences statistiquement de traitement significatifs en faveur du groupe de traitement combiné ont été notés à plusieurs points d'évaluation pour BPRSd totale (jours 3, 5, 7, 10 et 14), des symptômes positifs (jours 3, 5 et 7), et d'agitation (jours 7 et 14) scores. Au jour 28, un numérique, mais non une augmentation statistiquement significative, la différence a été également notée. Un post hoc des mesures répétées ANOVA a démontré une différence statistiquement significative en faveur thérapie combinée sur la monothérapie antipsychotique tout au long des 28 jours de l'étude pour BPRSd totale (p = 0,027), des symptômes positifs (p = 0,022), et l'agitation (p = 0,023) marque . Des différences statistiquement significatives de traitement ne sont généralement pas observées pour soit CGI-S ou scores CGI-I. Pour les deux combinaison et la monothérapie antipsychotique, les scores moyens CGI-S a diminué (amélioré) environ un point de référence à la fin de l'étude de 28 jours, ce qui reflète un changement de «nettement malades mentaux» à «modérément malade. Résultats de la sécurité Sept patients (3%) ont arrêté leur participation à l'étude en raison d'événements indésirables liés au traitement. Ces inclus deux patients chacun dans le groupe olanzapine (en raison de foie anormale tests de la fonction des résultats et de l'asthme), le groupe divalproex ainsi olanzapine (hyperglycémie et éruption cutanée) et le divalproex plus rispéridone groupe (dyspepsie et douleur au flanc (souche musculaire offert comme une étiologie probable pour ce dernier)) et un patient dans le groupe rispéridone (de la somnolence et hypotension). Il n'y avait pas de différences de groupe de traitement pour l'incidence globale des événements indésirables liés au traitement (tableau 3). La plupart des événements indésirables étaient d'intensité légère ou modérée. Dans tous les groupes de traitement, l'événement indésirable de traitement les plus fréquemment rapporté a été la somnolence (29% des patients), suivie par des maux de tête (20%), la dyspepsie (18%), et le gain de poids (12%). Sept patients ont signalé un événement indésirable grave, qui ont tous été jugés par les enquêteurs à ne pas être lié ou probablement pas liés au médicament de l'étude. Tous les événements indésirables graves se sont produits après la fin du médicament à l'étude, à l'exception d'un épisode de douleur thoracique, qui a commencé le jour 21 (avec des changements d'ECG associés chez un patient présentant une maladie coronarienne) et résolu le lendemain. Les événements indésirables graves étaient la psychose (un patient chacun dans l'olanzapine, divalproex ainsi olanzapine et divalproex plus rispéridone groupes); tentative de suicide (un patient dans le groupe olanzapine); carcinome pulmonaire, douleur thoracique (un patient dans le divalproex ainsi que le groupe olanzapine); et la réaction schizophrène (un patient dans le groupe de divalproex rispéridone). Dans les analyses de mouvement des scores de classement (c.-à-SAS, BAS et AIMS), aucune différence statistiquement significative entre la combinaison et les groupes de traitement antipsychotiques ont été notés pour le changement moyen de la ligne de base à l'évaluation finale. Les scores étaient généralement faibles au départ et ont peu changé au cours de l'étude. L'augmentation de la ligne de base à l'évaluation finale ont été observées dans tous les groupes de traitement pour le poids corporel: +3.50 kg (+7,7 lb), +3.74 kg (+8,3 lb), +1,90 kg (+4,2 lb), et +3.40 kg (+ 7,5 lb) chez les patients du olanzapine, divalproex ainsi olanzapine, risperidone et divalproex plus rispéridone groupes, respectivement (pas de différence entre l'olanzapine vs divalproex ainsi olanzapine; p 0,05 pour risperidone vs divalproex plus rispéridone). Il n'y avait pas de différence de traitement statistiquement significatives pour le pourcentage de patients ayant un gain de poids de 7% par rapport à la ligne de base lorsque chaque agent antipsychotique a été comparé à son groupe de traitement de combinaison respective (15 (23%) olanzapine, 16 (24%) divalproex ainsi olanzapine, 8 (13%), la rispéridone, et 15 (26%) divalproex plus rispéridone). Lorsque chaque paire de combinaison et des groupes de monothérapie antipsychotiques a été comparé pour le changement moyen par rapport au départ à la valeur finale pour l'hématologie et les indices de chimie clinique, plusieurs différences de traitement statistiquement significatives et potentiellement cliniquement significative n'a été observée (tableau 4). Une diminution du nombre de plaquettes a été observée dans les deux groupes de thérapie de combinaison. Au total, 6% des patients avaient une valeur plaquettaire de base qui était au-dessus ou dans la plage de référence, et une valeur finale qui était inférieur à la limite inférieure de la fourchette de référence (un patient dans le groupe olanzapine a / une valeur d'ALT SGPT ( 220 UI / l) qui était supérieure à cinq fois la limite supérieure de la normale. Bien que les élévations des enzymes hépatiques ont été observées chez certains patients, il n'y avait pas de rapports de l'hépatite, la jaunisse, ou une insuffisance hépatique. Pour le taux de cholestérol, une augmentation moyenne de la ligne de base était observé avec la monothérapie antipsychotique, alors que pratiquement aucun changement par rapport au départ a été observée avec le divalproex, plus olanzapine et une petite baisse par rapport à la ligne de base a été observée avec divalproex plus rispéridone. DISCUSSION Ceci est la première grande, multicentrique, prospective, étude en double aveugle portant sur l'utilisation de divalproex en combinaison avec un agent antipsychotique dans le traitement de la schizophrénie. Les références PubMed | ISI | article | PubMed | ISI | PubMed | PubMed | article | PubMed | ISI | PubMed | PubMed | PubMed | article | PubMed | ISI | PubMed | ISI | PubMed | PubMed | article | PubMed | article | PubMed | ISI | article | PubMed | article | PubMed | ISI | article | PubMed | ISI | article | PubMed | article | PubMed | article | PubMed | ISI | Remerciements Navigation principale navigation supplémentaire